Alzheimer, diabetes – miten rauta tähän liittyy?

Jaa kaverilleTilaa Seura

Nobelin povaaminen on riskialtista puuhaa, joten sellaiseen en ryhdy. Tässä aion kuitenkin esitellä Douglas B. Kellin (Manchesterin yliopisto) ja Etheresia Pretoriuksen (Pretorian yliopisto) työtä. He eivät ehkä saa nobelia, mutta heidän tutkimuksellaan voi olla todella kauaskantoisia vaikutuksia tyypin 2 diabeteksen, neurodegeneratiivisten sairauksien ja monien muidenkin sairauksien ymmärtämisessä.

Koska Kellin ja Pretoriuksen tutkimus on melko laaja, koetan seuraavassa yksinkertaistaa sitä. He väittävät

a) että veri ei ole steriiliä, vaan siinä on lepotilassa olevia bakteereja

b) bakteerit voivat herätä eri syistä, kuten jos veressä on paljon rautaa.

c) heränneet bakteerit eivät ala lisääntyä, mutta ne erittävät vereen erilaisia pintaproteiineja.

d) pintaproteiinit – kuten lipopolysakkaridi (LPS) –  reagoivat veren valkuaisten kanssa muodostamalla amyloidia muistuttavia säiekimppuja, ja tällä prosessilla voi olla olennaisia seurauksia monien sairauksien kannalta.

Katsotaanpa ensin raudan roolia hieman lähemmin.

Liiallisen raudan aiheuttama tihutyö ihmiselimistössä on yleisesti tunnettua. Rauta lisää happiradikaalien muodostumista, ja happiradikaalit ovat jo sinänsä haitallisia kudoksille. Ne voivat vahingoittaa dna:ta ja proteiineja ja härskiinnyttää rasvoja. On jopa esitetty, että naiset elävät miehiä pidempään, koska he menettävät kuukautisten aikana säännöllisesti osan rautavarastoistaan.

Kell ja Pretorius esittävät kuitenkin raudalle kuitenkin uudenlaista roolia. Heidän mielestään kaiken tämän vanhastaan tunnetun vahingon lisäksi liiallinen rauta herättäisi veressä lepotilassa olevat bakteerit.

Väite ei ole tavaton. Rauta on itse asiassa vanhastaan tunnettu keino herättää lepotilassa olevia bakteereita. Bakteerit tarvitsevat rautaa – se on niiden ravintoa – ja rauta on niiden kasvua rajoittava tekijä. Siksi esimerkiksi infektion sattuessa immuunisolut koettavat siirtää veressä olevaa rautaa soluihin – myös itseensä – pois bakteerien ulottuvilta. Bakteereilla on kuitenkin hyvät keinot päästä käsiksi näihinkin rautavarastoihin.

Vastaavasti jos ihmisellä on päällä bakteeri-infektio, silloin rautalisän ottaminen voi olla kuin heittäisi bensaa liekkeihin. Tämä on havaittu kehitysmaissa, jossa rautalisien antaminen aliravituille lapsille on kinkkinen ongelma. Toisaalta rautaa on annettava, sillä sitä tarvitaan normaaliin kehitykseen. Valitettavasti rautalisien antaminen voi lisätä sairastavuutta malariaan sekä bakteeri-infektioihin –molemmat merkittäviä kuolleisuuden aiheuttajia näillä seuduila.

Malarian vaivaamilla alueilla yleinen havainto on, että ihmiset kärsivät kroonisesta anemiasta. Tämän on ajateltu olevan evolutiivinen sopeuma, mikä vaikeuttaa malarialoision pärjäämistä. Toisaalta, malarialoisio itsessäänkin sekoittaa ihmisen raudansäätelyn.

II

Bakteeri-infektioiden ja raudan suhde on siis suoraviivainen. Mutta miten tästä päästään edellä mainittuihin neurodegeneratiivisiin sairauksiin ja tyypin 2 diabetekseen?

Vastaus on, että liiallisella raudalla näyttää olevan paljon tekemistä monien muidenkin sairauksien kuin bakteeri-infektioiden kanssa. Raudan säätelyhäiriöitä on raportoitu monissa eri neurodegeneratiivisissa sairauksissa, kuten MS-taudissa, Alzheimerin taudissa ja Parkinsonin taudissa. Kaikissa näissä aivoihin kertyy korkeita rautapitoisuuksia, paikka vain vaihtelee sairaudesta riippuen. Tutkimus toisensa jälkeen on havainnut myös tyypin 2 diabeetikoilla kohonneita rautapitoisuuksia. Korkeat rautatasot liittyvät olennaisesti myös raskausmyrkytykseen.

Raudan ja näiden sairauksien suhde saattaa olla hyvinkin monimutkainen, mutta katsotaan nyt tarkemmin Kellin ja Pretoriuksen työtä. Olettakaamme siis, että rauta herättää lepotilassa olevat bakteerit ja ne alkavat erittämään LPS-pintaproteiinia vereen. LPS:n tiedetään aiheuttavan immunologisen reaktion, mutta se ei ole Kellin ja Pretoriuksen pointti. He ovat osoittaneet, että kun LPS:ää – tai joitakin muita bakteerien pintaproteiineja – lisätään vereen, siihen alkaa muodostua säikeisiä hyytymismöykkyjä.

Prosessi on periaatteessa sama kuin veren hyytyessä haavan tulpaksi. Silloin veressä oleva proteiini, fibrinogeeni, muuttuu entsymaattisessa reaktiossa säikeisiksi fibriineiksi. Kun tällaisia hyytymiä tarkastellaan mikroskoopilla, ne muistuttavat kulhollista keitettyä spagettia.

Jos sama prosessi tapahtuu LPS:n laukaisemana, jotain menee väärin. Ei muodostu ”spagettikulhoa” vaan litteä, sitkeä säiekimppu. Tässä kohden sitten tuleekin se linkki diabetekseen ja neurodegeneratiivisiin sairauksiin. Kellin ja Pretoriuksen mukaan nämä fibriinikimput omaksuvat niin sanotun amyloidimuodon, jotka a) ovat erittäin sitkeitä ja pysyviä ja b) ovat myrkyllisiä eläville soluille. Lisäksi näillä ”amyloidifibriineillä” on prionimaisia ominaisuuksia, eli ne aiheuttavat toisia vastaavia hyytymiä vain koskettamalla toisia veren valkuaisia.

Yksi ainoa LPS-molekyyli sotkettuna sadan miljoonan fibrinogeenimolekyylin joukkoon sai Kellin ja Pretoriuksen tutkimuksessa aikaan epänormaalin, amyloidimuotoisen hyytymän. Kellin ja Pretoriuksen mukaan tällaisia epänormaaleja hyytymiä tavataan yleisesti monien tulehdussairauksien yhteydessä, mukaan lukien tyypin 2 diabetes, mikä viittaa bakteerien osuuteen näissä sairauksissa.

Jos LPS aiheuttaa veressä fibriiniamyloideja, kuten Kell ja Pretorius ovat osoittaneet, se herättää tietysti kysymyksen, onko bakteeri taustalla kaikissa sairauksissa, joissa on mukana amyloidia. Alzheimerin taudissa aivoihin kertyy beta-amyloidia, Parkinsonin taudissa alfa-synukleiini muodostaa amyloidimaisia säikeitä ja tyypin 2 diabeteksessa haimaan kertyy omanlaistaan amyloidia.

Bakteerien yhteydestä Alzheimerin taudissa kertyvään beta-amyloidin tuotantoon on spekuloitu ennenkin, ja siitä on aika paljon näyttöäkin. Jos esimerkiksi hiiren aivoihin ruiskutetaan bakteereja, sinne syntyy amyloidiplakkia vain parissa päivässä.

III

Kellin ja Pretoriuksen viimeisin julkaistu tutkimus on erityisen mielenkiintoinen, sillä siinä he ovat etsineet vastalääkettä LPS:n aloittamalle ketjureaktiolle. LPS on ihmiselle niin ikiaikainen tihulainen, että elimistöllämme on keinot tehdä se vaarattomaksi. Tätä varten kehomme tuottaa proteiinia nimeltä LBP, joka sitoutuu LPS:n ja estää sen toiminnan. (LBP = Lipopolysaccharide binding protein).

Jos vereen lisätään LPS:ää ja heti perään LBP:tä, vereen ei synny epänormaaleja hyytymiä. Lisäksi jälkikäteen lisätty LBP näyttää ”korjaavan” fibriinisäikeet amyloidimuodosta takaisin normaaliksi. Tämä on tietääkseni ensimmäinen kerta, kun amyloidimuotoon menneet säikeet on kyetty palauttamaan normaalitilaan. (Mihin kriitikot voivat arvatenkin sanoa, että ne eivät olleet oikeita amyloideja).

Jos kehomme tuottaa LBP:tä, miksi se ei sitten pysäytä LPS:ää alkutekijöihinsä, ja estä sairauksien syntymistä. Kell ja Pretorius uskovat, että LBP tekee tätä työtä koko ajan. Jos bakteerien olosuhteet kuitenkin muuttuvat  – esimerkiksi parantuneen ravintotilanteen myötä – niin että ne pystyvät tuottamaan pintaproteiineja todella paljon, LBP:n tuotanto ei pysy perässä. Sairaus karkaa käsistä.

Korostaakseni asian monimutkaisuutta, voisin vielä mainita, että erilaiset bakteerit tuottavat rakenteellisesti hieman erilaista LPS-pintaproteiinia. Tämä oli tuoreen suomalaistutkimuksen löydös, jossa selvitettiin LPS:n vaikutusta tyypin 1 diabetekseen. Siinä selvitettiin ensin, että suomalaislapsilla suolistomikrobiston valtalajeja olivat Bacteroides -bakteerit, kun taas rajan takana Venäjän Karjalassa valtalaji oli kolibakteeri. Nämä bakteerit tuottavat erilaista LPS:ää, jolla on erilaisia immunologisia vaikutuksia.

Tutkijat havaitsivat, että Bacteroides-ryhmän LPS ”hiljensi” immuunijärjestelmää. Tämä voi vaikuttaa tyypin 1 diabeteksen ja monien muidenkin autoimmuunitautien riskiin siten, että se estää immuunijärjestelmän ”oppimista”. Toisin sanoen, immuunisolujen on opittava mitä rakenteita vastaan ne hyökkäävät ja mitä eivät, ja jos tässä prosessissa on häiriöitä, ne voivat oppia hyökkäämään omien rakenteiden kimppuun. Tyypin 1 diabeteksessa tällaisen hyökkäyksen kohteena ovat haiman insuliinia tuottavat solut. Kolibakteerin LPS:llä ei ollut tällaista vaikutusta, mikä voi selittää, miksi Venäjän Karjalassa sairaus on huomattavasti harvinaisempi.

Tässä vaiheessa lukija saattaa ihmetellä, mistä bakteerit vereen pääsevät. Todennäköisin vastaus on suolesta, etenkin jos henkilöllä on niin sanottu yliläpäisevä suoli (leaky gut). Näin Kellin ja Pretoriuksen työ tuo yhteen monia mielenkiintoisia tekijöitä: yliläpäisevän suolen, raudan, matala-asteisen tulehduksen ja amyloidikertymät.

 

 

X