Uusi suomalainen syöpälääke eturauhassyöpään – Miksi lääkkeen kehitys kesti peräti 13 vuotta?

Uuden lääkkeen nimi on darolutamidi, ja se on ensimmäisiä lääkkeitä tietynlaisen syövän – etäpesäkkeettömän kastraatioresistentin eturauhassyövän – hoitoon.

Darolutamidi on kehitetty estämään syöpäsolujen kasvua. Yritysten mukaan lääke hidasti tänä syksynä valmistuneessa tutkimuksessa ensimmäisen etäpesäkkeen ilmaantumista.

Lääkkeen kehitys on kestänyt nyt 13 vuotta, eikä aika ole mitenkään poikkeuksellisen pitkä. Uuden lääkkeen kehityksen kokonaiskulut ovat laskennallisesti 2,5 miljardia euroa markkinoille pääsevää lääkettä kohden, kun epäonnistuneiden hankkeiden kulut lasketaan mukaan.

Mikä lääkekehityksessä oikein kestää ja maksaa?

Nyt sen kertovat  johtava tutkija Anu Moilanen Orionin syöpälääkkeiden kehitys -yksiköstä ja Bayerin syöpätautien kliinisten lääketutkimusten projektinhallinnasta vastaava johtaja Tarja Jalava.

Tällaisten vaiheiden kautta darolutamidi kehitettiin:

1. Kaikki alkoi ideasta

Vuonna 2003 Orionin tutkijat huomasivat, että tietynlainen muutos eturauhassyöpäsoluissa sai silloiset eturauhassyöpälääkkeet vaikuttamaan päinvastoin kuin oli tarkoitus. Lääkkeet saivatkin syöpäsolut kasvamaan sen sijaan että ne hillitsisivät niiden kasvua. Tutkijat alkoivat miettiä, voisiko tätä havaintoa käyttää hyväksi syövän nujertamisessa.

Darolutamidi vaikuttaa androgeenireseptorin kautta. Miessukuhormoni testosteronin sitoutuminen reseptoriin edistää eturauhassyöpäsolujen kasvua. Darolutamidi estää tätä sitoutumalla reseptoriin itse ja tekee sen tiukemmin kuin vanhat lääkeaineet.

Kun darolutamidi sitoutuu reseptoriin, reseptorin toiminta estyy. Darolutamidi estää reseptorin toiminnan syöpäsoluissa, joissa sen määrä on selvästi kohonnut, sekä tepsii myös sellaiseen eturauhassyöpään, joka on kehittänyt vastustuskyvyn vanhoille lääkeaineille.

Uuden lääkkeen kehityksen aloittava idea on usein saatu niin, että on etsitty ihmiskehosta kohde, jolla on jokin rooli sairauden syntymisessä. Sitten on ryhdytty etsimään lääkettä siihen.

2. Molekyylejä etsittiin hirmuiset määrät

Vuonna 2005 Orionin tutkijat olivat tulleet siihen johtopäätökseen, että vuonna 2003 tehtyä havaintoa – myös muut tutkijat olivat havainneet saman ja tehneet aiheesta tutkimusartikkelin – todellakin kannattaisi yrittää hyödyntää lääkekehityksessä. Darolutamidin kehitysprojekti alkoi.

Orionin tutkijat alkoivat etsiä ja kehittää lääkemolekyylejä, jotka auttaisivat siinä eturauhassyövän vaiheessa, johon silloiset lääkemolekyylit eivät enää tehonneet.

Yleisesti lääkekehityksen ensimmäisissä vaiheissa tutkittavia molekyylejä voi olla jopa neljä miljoonaa. Niistä jopa 10 000 etenee tutkittaviksi ja jalostettaviksi.

3. Molekyylejä seulottiin ja muokattiin

Seuraavaksi molekyylejä seulotaan ja testataan, jotta löydettäisiin muutama molekyyli, joista olisi lääkeainekandidaateiksi.

Darolutamidin kehitystyössä seulonta tehtiin tietokoneella rakennemallin avulla. Darolutamidia läheisesti muistuttavia molekyylejä syntetisoitiin kaikkiaan yli 1000, jotta mahdollisimman tehokas ja turvallinen molekyyli löydettiin. Synteesillä pyrittiin myös luomaan molekyyli, joka käyttäytyisi elimistössä mahdollisimman ihanteellisesti.

4. Ensin tutkittiin, voiko sitä edes tutkia ihmisillä

Tutkimuksia, joita ei tehdä ihmisillä, sanotaan prekliinisiksi tutkimuksiksi. Niissä pyritään varmistamaan, että molekyylit ovat riittävän turvallisia ihmisille annettaviksi.

Prekliiniset testit voidaan jakaa kahtia. In vitro -tutkimuksiin kuuluu esimerkiksi koeputkitestaus. In vivo -tutkimukset tehdään esimerkiksi eläinmalleilla ja soluviljelmissä. Kun lääkemolekyylin turvallisuus on selvitetty, haetaan tutkimuslupa ihmisillä tehtäviä kokeita varten.

Darolutamidin tapauksessa molekyylien joukosta seulottiin ensin parhaat tietokoneella. Sitten niiden joukosta valittiin edelleen parhaat biokemiallisilla kokeilla ja eturauhassyöpäsoluista tehdyillä soluviljelmillä.

Molekyylin piti olla tehokas ja käyttäytyä elimistössä muutenkin toivotulla tavalla.

Darolutamidi esimerkiksi ei läpäise veri-aivoestettä eikä kulkeudu aivoihin.

Tavallisesti lääkkeen kehityksen ensivaiheisiin menee 3–5 vuotta. Darolutamidin kliinisiä testejä edeltäviin vaiheisiin meni 6 vuotta – yritysten edustajat laskevat ajan vuodesta 2005, jolloin he aloittivat varsinaisen kehitysprojektin. Idea oli vuodelta 2003.

Darolutamidi on rakenteeltaan uudenlainen, ja se on suunniteltu toimimaan toisin kuin aiemmat eturauhassyöpälääkkeet.

5. Tutkimukset ihmisillä alkoivat

Tavallisesti ensimmäiset ihmiskokeet tehdään terveillä vapaaehtoisilla. Syöpälääkkeiden tutkimukset kuitenkin aloitetaan suoraan potilailla.

Ensimmäisessä eli faasi 1 -vaiheessa selvitetään lääkkeen turvallisuutta ja käyttäytymistä ihmiskehossa. Koehenkilöitä on tavallisesti 20–100.

Vain noin joka kymmenes tähän vaiheeseen asti päässyt molekyyli päätyy valmiiksi lääkkeeksi.

Tämä vaihe kestää joitakin vuosia.

Darolutamidilla kliiniset tutkimukset alkoivat vuonna 2011. Potilaita oli faasi 1 -tutkimuksessa parikymmentä.

6. Kai darolutamidi vaikuttaa niin kuin piti?

Kliinisten tutkimuksen toisessa vaiheessa eli faasissa 2 varmistetaan, että lääke todella vaikuttaa ihmiskehossa alkuperäisen idean mukaisesti. Tämä vaihe kestää yhdestä kolmeen vuotta, ja koehenkilöiden määrä on 100–500.  Jos lääke on jokin muu kuin syöpälääke, ensimmäiset potilaat tulevat koehenkilöiksi nyt.

Darolutamidin tutkimuksessa yhdistettiin kaksi tutkimusvaihetta eli faasi 1 ja 2 niin, että molempiin haettiin tutkimuslupa kerralla ja vaiheet tehtiin perä perää. Tämä nopeutti lääkkeenkehitystä. Faasi 2:ssa tutkittavien potilaiden määrä kasvoi yli sataan.

7. Bayer tuli mukaan kalleimpiin vaiheisiin

Lääkkeen kehitys muuttuu siitä kalliimmaksi, mitä pidemmälle päästään. Epäonnistumisen riski on iso vielä kliinisten tutkimusten kolmannessa vaiheessakin. Potilasmäärä kasvaa tuhansiin ja mukana on satoja tutkimusklinikoita ympäri maailmaa – tavoite on osoittaa lääkkeen teho ja turvallisuus tilastollisesti riittävällä määrällä potilaita.

Tämä tutkimusvaihe kestää kahdesta neljään vuotta ja on niin kallis, että tutkittavia molekyylejä pääsee tähän vaiheeseen alun jopa neljästä miljoonasta yleensä vain yksi projektia kohden.

Tässä vaiheessa darolutamidin kehitystä Bayer tuli mukaan, kun Orion ja Bayer tekivät yhteistyösopimuksen.

Bayer on maksanut suurimman osan faasi 3:n tutkimuskuluista. Orion aloitti tutkimuksen, mutta Bayer rekrytoi potilaat. Bayer on kerännyt tiedot ja puhdistanut ne analyysiä varten sekä analysoinut tulokset. Bayer vastaa myös tutkimustulosten esittelystä ja myyntiluvan hakuprosessista. Bayer saa vastaavasti suurimman osan lääkkeen mahdollisista myyntituloista.

Darolutamidin faasi 3 -tutkimus käynnistyi vuonna 2014. Potilaita oli yli 1500, ja tutkimusta tehtiin 36 maassa, esimerkiksi Suomessa, Japanissa, Brasiliassa, Etelä-Afrikassa, Isossa-Britanniassa, Saksassa ja Ruotsissa. Tutkimuksen nimi oli Aramis.

Orion ja Bayer eivät ole vielä julkaisseet tuloksia. Ne julkaistaan jossakin suuressa kansainvälisessä alan kongressissa ensi vuonna. Yritysten mukaan tutkimuksessa syöpälääke pidensi aikaa, joka kului ensimmäisen etäpesäkkeen ilmaantumiseen. Darolutamidia verrattiin lumelääkkeeseen.

Bayerilla on meneillään myös toinen faasi 3 -tutkimus darolutamidilla. Siinä tutkitaan lääkkeen tehoa eri syöpää sairastavilla potilailla. Tutkimus valmistunee vuonna 2022.

8. Myyntilupaneuvottelut viranomaisten kanssa alkoivat

Kun tarvittavat tutkimukset on tehty, laaditaan lääkkeen myyntilupahakemus. Siihen liitetään tiedot eri tutkimusvaiheista. Yleensä lupaa haetaan faasi 3 –tutkimuksen jälkeen. Nykyään syöpälääkkeille voi joskus hakea myyntilupaa jo faasi 1 -tutkimuksen jälkeen, jos näyttö on erityisen vahvaa.

Darolutamidi on nyt siinä vaiheessa, että keskustelu Yhdysvaltojen lääkeviranomaisen FDA:n kanssa on aloitettu. Myyntilupahakemus laaditaan keskustelujen jälkeen.

Syöpälääkkeille myyntilupa haetaan Euroopassa niin sanotulla keskitetyllä menettelyllä. Se tarkoittaa sitä, että myyntilupaa haetaan yhtä aikaa kaikkiin EU-maihin sekä Islantiin ja Norjaan. Hakemukset toimitetaan Euroopan lääkevirastoon (EMA), joka koordinoi niiden käsittelyä.

Uuden myyntiluvan saaminen kestää tavallisesti noin 14 kuukautta.

Hakemusta käsitellessään viranomainen tekee tarkennuksia ja kysymyksiä. Myyntilupahakemus hylätään vain harvoin. Näin on siksi, että yrityksen asiantuntijat käyvät lääkkeen kehityksen aikana keskustelua lääkeviranomaisen kanssa ja saavat neuvontaa siinä, miten lääkevalmisteen laatu, teho ja turvallisuus pitää osoittaa.

Myyntiluvan arvioinnin aikana yritys ja viranomainen sopivat, mihin käyttötarkoituksiin ja millä ohjeilla lääkevalmistetta voidaan kerätyn tiedon perusteella suositella.

9. Lääke tulee markkinoille

Kun lupa on myönnetty, lääke pääsee markkinoille. Jos lääkkeestä tulee apteekkivalmiste, yritys voi hakea sille Kela-korvattavuutta. Sairaalavalmisteelle korvattavuutta ei tarvita.

Darolutamidi on tablettimuodossa annosteltava lääke. Tabletit otetaan kotona, ellei potilaan kunto vaadi tarkempaa seurantaa sairaalassa.

Lääkkeen tehon ja turvallisuuden arvioiminen ei pääty siihen, kun lääke tulee markkinoille. Lääkkeestä kerätään tietoa koko sen elinkaaren ajan. Jotkin haitat esimerkiksi voivat tulla esiin vasta todella suurilla potilasmäärillä.

Jos lääkkeen arvellaan soveltuvan uusiin käyttötarkoituksiin tai uusille potilasryhmille, käynnistetään uusia tutkimuksia.