Masennus ja vuorokausirytmi

Viime vuosina on keskusteltu paljon ketamiinin ja masennuksen yhteydestä. Toisin kuin perinteiset mielialalääkkeet, joiden vaikutusta on odotettava useita viikkoja, ketamiini lievittää masennuksen oireita lähes saman tien. Tämän postauksen aiheena on se toinen, vähemmän tunnettu asia, joka toimii yhtä nopeasti kuin ketamiini.

Jo 1970-luvulta asti on tunnettu täysin lääkkeetön ”hoito”, joka lievittää masennuksen oireita vuorokaudessa. Kyseessä on pakkovalvominen. Suomessa tätä on käytetty hoitona hyvin harvoin, mutta esimerkiksi Italiassa potilaiden ”pakkovalvottaminen” on ollut yleisempää. Hoito annetaan normaalisti sairaalaolosuhteissa ja sen toteuttamiseksi on useita eri protokollia: koko yön valvominen, yön jälkiosan valvominen tai vain REM-unen valvominen.

Valvottamisen vaikutusta masennukseen on selvitetty monissa tutkimuksissa 1970-luvulta alkaen. Varhaisten tutkimusten perusteella apua sai 40-60 prosenttia potilaista. Tällä viikolla Journal of Clinical Psychiatry julkaisi yli 30 vuoden tauon jälkeen uuden meta-analyysin, johon sisällytettiin 66 uutta tutkimusta. Se vahvisti aiemmat havainnot: arviolta puolet potilaista hyötyy hoidosta riippumatta siitä, millä protokollalla se toteutetaan.

Masennuksen tyypin tai potilasryhmän perusteella ei myöskään voinut ennustaa, ketkä hoidosta hyötyvät. Kussakin ryhmässä hyötyjiä oli aina noin puolet. Huomattakoon, että kyseessä ei ole mikään lopullinen ratkaisu masennukseen: oireiden katoaminen on väliaikaista.

Valvomisen suotuisa vaikutus masennukseen vaikuttaa ensikuulemalta erikoiselta. Normaalistihan olemme tottuneet lukemaan mediasta, miten vakavia terveyshaittoja unenpuutteella on – ja masennus mainitaan usein yhtenä näistä haitoista. Mistä tämä vaikutus voi sitten johtua?

Aivojen biokemian tutkijat ovat lähteneet hakemaan selitystä adenosiinista. Adenosiini on aivojen energiatasapainon säätelijä, joka tunnetaan myös aivojen ”torkkumittarina”. Mitä kauemmin olemme valveilla, sitä enemmän etuaivojen kolinergiselle alueelle keräntyy adenosiinia, ja mitä enemmän siellä on adenosiinia, sitä väsyneemmäksi itsemme tunnemme. Kun nukumme adenosiini hajoaa, ja aamulla heräämme niin sanotusti ”puhtaalta pöydältä”.

Jos nukkuminen estetään, adenosiini ilmeisestikään ei poistu aivoista, ja tämän on epäilty olevan oireiden lievenemisen taustalla.

Tämän puolesta saatiin näyttöä vuonna 2013 Tuftsin yliopiston tutkimuksessa.
He käyttivät tutkimuksessaan masennuksen hiirimalleja. Hiirten aivoja manipuloitiin siten, että niiden adenosiinireseptorit aktivoituivat, ja näin syntyi unenpuutetta muistuttava tila. Hiirten uni-valverytmi säilyi normaalina, mutta masennusta muistuttavat oireet katosivat.

Mainittakoon, että kofeiinin virkistävän vaikutuksen ajatellaan tapahtuvan pitkälti adenosiinin kautta. Kofeiini sitoutuu adenosiinireseptoreihin, jolloin adenosiini ei voi sitoutua siihen, eikä saa näin aikaan väsyttävää vaikutustaan.

Tarkka lukija lienee tässä vaiheessa havainnut adenosiinihypoteesissa lievää epäjohdonmukaisuutta. Jos masennuksen lieveneminen johtuu siitä, että adenosiini ei poistu aivoista, eikö adenosiinin kertymisen sitten pitäisi väsyttää oikein kunnolla? No, näin luulisi, mutta adenosiini tuskin on ainoa tekijä tässä prosessissa. Se vain sattuu olemaan parhaiten tunnettu, joten sitä on ollut ensin helpointa testata.

Aivan tuore tutkimus sen sijaan valottaa sitä, että ketamiinin ja pakotetun valvomisen vaikutuksilla on osittain yhteinen pohja. Siinä ketamiinilla tai unideprivaatiolla käsitellyt hiiret pakotettiin niin sanottuun uintitestiin (masennuksen standarditutkimus hiirimalleilla) ja katsottiin sen jälkeen niiden geenien ilmentymistä.

Tulokset osoittivat, että ketamiini ja unideprivaatio olivat aktivoineet useita samoja geenejä – yhteisiä geenejä oli 66 – ja monet näistä olivat tärkeitä vuorokausirytmin säätelijöitä.

Vuorokausirytmin häiriöiden osuudesta masennuksessa puhuvat monet havainnot. Tiedetään, että monet biologisen kellon säätelemät rytmit – uni-valverytmi, stressihormonien ja melatoniinin eritys ja ruumiinlämpö – joutuvat masennuksessa epäsynkroniaan.  Tältä pohjalta on esitetty, että unideprivaatio saattaisi tahdistaa – väliaikaisesti –epätahtiin mennyttä biologista kelloa.

Oma roolinsa masennuksessa on myös hypersomnialla, eli liiallisella nukkumisella. Monet masennuspotilaat raportoivat nukkuvansa erittäin paljon, mutta mikään määrä unta ei tee heistä virkeitä. Vaikka liiallisen nukkumisen ongelmat tunnetaan kaamosmasennuksessa ja narkolepsiassa, masennuksen kohdalla asiasta tiedetään vielä vähän.

Objektiivisissa testeissä masennuspotilaiden ilmoittamat nukkumismäärät ovat olleet lähellä normaalia. Toinen ongelma on, että vakavasta masennuksesta kärsivät potilaat käyttävät usein monia lääkkeitä, joilla voi olla väsyttävä vaikutus, ja tämä pitäisi kyetä sulkemaan pois.

Kun tutkijoille valkeni ketamiinin nopea masennusta lievittävä vaikutus, kukaan tuskin osasi silloin aavistaa että asialla olisi mitään tekemistä vuorokausirytmin kanssa. Nyt kuitenkin tiedämme, että ketamiinin ja unideprivaation mekanismit, jos eivät olekaan yksi yhteen, risteävät toistensa kanssa.

Toinenkin tuore tutkimus viittaa ketamiinin vaikuttavan vuorokausirytmiin. Siinä masennuspotilaat pitivät aktiivisuusranneketta, joka rekisteröi heidän aktiivisuuttaan päiviä ketamiinin saannin jälkeen. Tätä verrattiin aktiivisuuteen ennen ketamiinin ottamista ja kontrolleihin.

Tulokset osoittivat että jos potilaat kokivat hyötyneensä ketamiinista, biologinen kello ja siten myös päivän aktiviteetit siirtyivät johdonmukaisesti aikaisemmaksi. Toisin sanoen, ketamiinin tuomalla mielialan muutoksella oli selvä vaikutus potilaiden aktiviteettitasoon tai toisinpäin – tai toista ei voi tapahtua ilman toista.

Nähtäväksi jää, selittyykö SSRI-lääkkeidenkin ”teho” jonakin päivänä niiden vaikutuksella biologiseen kelloon. Serotoniinilla on toki roolinsa vuorokausirytmin säätelyssä, mutta SSRI-lääkkeiden vaikutuksesta vuorokausirytmiin löysin vain vähän tutkimuksia. Mielialalääkkeiden valikoimista löytyy nykyään vuorokausirytmiin vaikuttava lääke, agomelatiini, mutta monista hyvistä puolistaan huolimatta sekään ei taida olla mikään läpimurto masennuksen hoidossa.

Jos masennusta aletaan lähivuosina ajatella biologisen kellon epätahtisuutena, mieleeni tulevat heti myös tutkimukset, joissa ihmisten biologinen kello on saatu tahdistettua hyvin yksinkertaisella ja lääkkeettömällä tavalla – viemällä ihmiset telttaretkelle, kauas keinotekoisista valonlähteistä (jos leirititulta ei lasketa).

Näitä telttaretkitutkimuksia ei tietääkseni ole tehty masentuneilla, mutta olisi mielenkiintoista kokeilla.